凍干機的工藝你知道多少呢？

2024年05月14日 18:28 來源：奧特佳美科技（北京）有限公司

一、技術簡介：

真空冷凍干燥是先將制品凍結到共晶點溫度以下，使水分變成固態(tài)的冰，然后在適當?shù)臏囟群驼婵斩认?，使冰升華為水蒸氣。再用真空系統(tǒng)的冷凝器(水汽凝結器)將水蒸氣冷凝，從而獲得干燥制品的技術。

技術優(yōu)點：（1）它是在低溫下干燥，不使蛋白質、微生物之類產(chǎn)生變性或失去生物活力。這對于那些熱敏性物質，如疫苗、菌類、毒種、血液制品等的干燥保存特別適用。

（2）由于是低溫干燥，使物質中的揮發(fā)性成分和受熱變性的營養(yǎng)成分損失很小，是化學制品、藥品和食品的優(yōu)質干燥方法。

（3）在低溫干燥過程中，微生物的生長和酶的作用幾乎無法進行，能最好地保持物質原來的性狀。

（4）干燥后體積、形狀基本不變，物質呈海棉狀，無干縮；復水時，與水的接觸面大，能迅速還原成原來的性狀。

（5）因系真空下干燥，氧氣極少，使易氧化的物質得到了保護。

（6）能除去物質中95～99%的水分，制品的保存期長

二、凍干流程

樣品預凍、升華干燥（第一干燥階段）、解析干燥（第二干燥階段）以及干燥后保存：

2.1樣品預凍階段：

2.1.1 預凍過程變化

溶液在冷凍過程中溶質和溶劑存在一個相互分離的過程，大多數(shù)凍干藥品是以水為溶劑，所以以水為例來說明溶液的凝結過程。隨著溫度的下降到某一溫度時，水開始結晶，這時的溫度是制品的過冷溫度。由于結晶放熱，制品溫度開始升高后再下降，隨著水結晶的增加，溶液的濃度會增加（為了有利于干燥，一般凍干產(chǎn)品溶液配制成含固體物質4%-15%的稀有溶液）。此外，根據(jù)產(chǎn)品的性質不同，這時會有兩種情況：

一種是溶質可以結晶的產(chǎn)品，隨著制品溫度的下降，稀溶液變?yōu)闈馊芤海⒅鸩匠蔀轱柡腿芤?，溫度繼續(xù)降低時，由于溶解度降低，將會有溶質析出，最后成為冰晶體和溶質晶體的共晶混合物，晶體的大小和冷凍速率有關，這時的溫度就是產(chǎn)品的共晶點溫度。這個過程也是一個放熱過程，在冷凍曲線上也出現(xiàn)過冷和平臺。

另一種是溶質不結晶的產(chǎn)品，隨著制品溫度的下降，稀溶液變?yōu)闈馊芤海瑴囟壤^續(xù)降低時，溶液以玻璃態(tài)形式凍結，這時的溫度就是產(chǎn)品的凍結溫度。在冰晶的間隙中就形成了微觀的玻璃態(tài)結構。

預凍會對細胞和生命產(chǎn)生一定的破壞作用，其機理是非常復雜的，一般認為，預凍過程中水結冰所產(chǎn)生的機械效應和溶質效應是引起生化藥品在凍干過程中失活或變性的重要因素。機械效應是指水結冰時體積增大，致使活性物質活性部位中一些弱分子力鍵受到破壞，從而使活性損失；溶質效應是指水結冰以后引起溶質濃度上升以及由于各種溶質在各種溫度條件下溶解度變化不一致引起pH值的變化，導致活性物質所處的環(huán)境發(fā)生變化而造成失活或變性。

2.1.2 常見預凍方法及控制

冷凍方式要根據(jù)產(chǎn)品的特性，采用慢凍、快凍、預凍退火：

一般來說，預凍速度越快，形成的晶體顆粒越小，越有利于后期干燥的進行，同時，一般制品預凍溫度在共熔點以下10-20℃保持2-3h，保證冷凍標準。預凍速度決定了制品體積大小、形狀和成品最初晶格及其微孔的特性，其速度可控制在每分鐘降溫1℃左右。

對結晶性制劑而言，凍結速度一般不要太慢，凍結速度慢雖然便于形成大塊冰晶體，維持通暢的升華通道，使升華速度加快，但如果結晶過大、晶核數(shù)量過少、制劑的結晶均勻性差，也不利于升華干燥。對于一些分子呈無規(guī)則網(wǎng)狀結構的高分子藥物，速凍能使其在藥液中迅速定型，使包裹在其中的溶媒蒸汽在真空條件下迅速逸出，反而能使升華速度加快。因此，溶液的最佳冷凍速度是因制劑本身的特性不同而變化的。如蛋白多肽類藥物的凍干，慢速凍結通常是有利的，而對于病毒、疫苗來說，快速降溫通常是有利。

控制： 1、探索最佳預凍速率

2、合理控制預凍溫度

3、適當控制及調(diào)整預凍時間

2.2升華干燥（干燥第一階段）

一次干燥（升華干燥）是指低溫下對制品加熱，同時用真空泵抽真空，使其中被凍結成冰的自由水直接升華成水蒸氣。待成品中看不到冰時，則可認為一次干燥已完畢，此時制品溫度迅速上升，接近板溫，制品中最初水分的90%以上已被除去。

在升華干燥過程中，制品吸收熱量后所含水分在真空下升華成水蒸氣，消耗大量熱能，使得制品溫度較板層溫度低十幾甚至幾十度。在該干燥過程中，如果溫度過高，會出現(xiàn)軟化、塌陷等現(xiàn)象，造成凍干失??；如果溫度過低，不僅給制冷系統(tǒng)提出了過高的要求，而且大大降低了升華過程的速率，費時又耗能。

該過程中，主要把握溫度和真空度。干燥過程中，隨外界真空度變化，界面層傳熱性也會隨之變化，對于不同的產(chǎn)品特性，真空度大小不同，一般而言保持在10—30Pa（可依據(jù)實際情況作調(diào)整或在50—100Pa），與此同時，溫度的把握也至關重要。升溫速度及溫度保持時間，大多數(shù)而言，為保證樣品完整度，升溫速度可以控制在5℃/h，過快導致大量水分不能及時出去，造成制品溫度超過共晶點而融化。溫度限度上應當保持在共熔點或產(chǎn)品崩解溫度以下，以防止樣品復熔或塌陷。

升華階段結束標志或判斷方法：

1、外觀上，干燥層和凍結層交界面到達瓶底并消失

2、曲線，產(chǎn)品的溫度上升或者平行于導熱油溫度

2.3解析干燥

此階段為干燥第二階段，在第一階段干燥結束后，在干燥物質的毛細血管壁和極性基團上還吸附有一部分水分，這些水分是未被凍結的，當他們達到一定含量，就為微生物的生長繁殖和某些化學反應提供了條件。實驗證明：即使是單分子層吸附以下的低含水量，也可以成為某些化和物的溶液，產(chǎn)生與水溶液相同的移動性和反應性。因此為了改善產(chǎn)品的儲存穩(wěn)定性，延長其保存期，需要除去這些水分。這就是解析干燥的目的。

第一階段是將水以冰晶的形式除去，因此其溫度和壓力都必須控制在產(chǎn)品共溶點以下，才不致使冰晶溶化。但對于吸附水，由于其吸附能量高，如果不給它們提供足夠的能量，如果不給它們提供足夠的能量，它們就不可能從吸附中解析出來。因此，這一階段產(chǎn)品的溫度應足夠的高，只要燒毀產(chǎn)品和不造成主品過熱而變性就可，由于這一部分水分是通過范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結合水，因此要除去這部分水，需要克服分子間的力，需要更多的能量。此時可以把制品溫度加熱到其允許的最高溫度以下（產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為25℃-40℃左右。病毒性產(chǎn)品為25℃，細菌性產(chǎn)品為30℃，血清、抗菌素等可高達40℃）。